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大年初六,一支科研团队告别家人,离开北京,进驻浙江省疾控中心P3实验室,他们的任务是摸清新型冠状病毒的底细。这是此次疫情中,北京科兴中维生物技术有限公司派出的第一支科研团队。随后,该公司又有多名科研人员分赴全国多个P3实验室开展研究,目标只有一个,尽快研发出疫苗,击败新型冠状病毒。他们给这次“攻关”取名——

克冠行动

来源: 北京日报     2020年04月09日        版次: 16     作者:

    科兴中维工作人员展示刚完成灌装的新冠疫苗。

    尹卫东

    SARS病毒灭活疫苗。

    本报记者 张航

    1月24日,农历除夕。

    一条消息,引起科兴公司负责人尹卫东的注意——中国疾控中心的科学家在全球首次发现并成功分离培养了我国首株新型冠状病毒毒种,随后中国向全球公布了病毒基因序列。尹卫东很是兴奋,“这为全球新冠疫苗的研究奠定了基础。”很快,科兴中维立项启动新冠灭活疫苗研制……

    “克冠行动”随即展开。

    “这是不幸,也是万幸!”

    听闻武汉发生的不明肺炎不是SARS病毒。尹卫东沉吟片刻,发了一句感叹:“这是不幸,也是万幸!”

    不幸的是,这个新型冠状病毒十分陌生,但和SARS病毒一样,致病性、传染性都非常强,对人群健康危害极大。万幸的是,这病毒也属冠状病毒,与SARS病毒的核蛋白相似率达80%,并且形态、大小、细胞培养特性等生物学性状也高度相似。这意味着在研发药物、疫苗时,当年研制SARS疫苗所获得的经验、数据,还能派上用场。

    此时,尹卫东有些庆幸当年的坚持。

    2003年,SARS来袭。

    在即将迎来两周岁生日的科兴公司,尹卫东把所有研发人员聚集到一起开会:“现在形势非常严峻,我们一定要表明态度,研发出能有效防止SARS传染的疫苗。”随即,科兴主动请缨,迅速立项,启动SARS病毒灭活疫苗研究。

    尹卫东任课题负责人,公司打破传统研究模式,改变过去由单一科学家率领一个课题组进行一个系统研究的做法,在国家相关部门的大力支持下,以科兴为主导,整合国家科研力量,与中国疾控中心、中国医学科学院医学实验动物研究所合作,采用“多个研究项目并行”“研究与生产并行”等措施,大大缩短了研发周期。随后课题被科技部正式列入国家“863”重大计划项目。

    20个月后,2004年12月5日,SARS疫苗Ⅰ期临床研究揭盲:24名注射疫苗的志愿者在第42天血清中SARS病毒中和抗体全部阳转且未见严重不良反应,表明疫苗安全有效。这是全球第一支SARS疫苗。

    此时,疫情消失,SARS疫苗制检规程和疫苗用毒种被“封存”。疫苗不能上市,不少人都觉得挺遗憾。但尹卫东觉得,研发出疫苗,就说明在应对突发传染病的疫苗研究科学上,已经取得了成功,“宁可SARS疫苗无用武之地,也不愿看到疫情的灾难重演。”

    当年的坚持,今朝派上了用场。

    “病毒就好比是一辆会向人体发起攻击的坦克,它有火力凶猛的炮弹,可以攻陷人体免疫系统。而灭活疫苗去除了病毒的致病性,保留了病毒的外壳,就好比一辆卸去了武器系统的假‘坦克’。”尹卫东说:“注射疫苗的目的,就是让人体的免疫系统认识这种假‘坦克’,及时组建强大的防御阵线,等真的‘坦克’来临时,可以有效堵住炮眼。”

    新型冠状病毒与SARS病毒的核蛋白相似率达80%。正是因为有了SARS疫苗研制的相关经验,科兴中维科研团队得以快速建立了新的病毒种子库,确定新疫苗的检测方法。团队选择了新冠灭活疫苗作为首选技术路线,开始了疫苗研究、疫苗制备和疫苗应急接种的整体作战计划。研发过程中,科兴中维得到了中国疾控中心、浙江省疾控中心、军事医学科学院、中国医学科学院、中国食品药品检定研究院等单位的大力支持,新冠疫苗的研发不断提速。

    疫苗已开始“打靶”

    提速!提速!

    这是尹卫东和团队一直挥之不去的念头。

    “面对疫情,如果没有疫苗,想获得‘群体免疫’,需要太多人付出健康乃至生命的代价。国家靠‘封城’,以牺牲正常经济生活秩序为代价,强行把病毒流行的曲线压到最低,可如果没有疫苗,恢复正常社会秩序后,病毒还可能卷土重来。”尹卫东说。他和团队都十分珍惜目前疫情防控成果为疫苗研发争取的时间,这也促使他们争分夺秒,加紧攻关,他们深知,只有研发出疫苗,用疫苗建起“群体免疫”,才能无惧病毒。

    除夕刚过,科兴中维的科研团队就出发了,首支科研团队进驻浙江省疾控中心的P3实验室。随后,多名科研人员奔赴全国各地,奋战在多个P3实验室中,与新型冠状病毒较量。“研制疫苗是一件有风险的事情。”尹卫东说,但相比病毒对人们、对正常生活秩序的威胁,这风险不算什么。

    尹卫东和团队也并非孤身作战。科技部、国家卫健委、国家药监局、北京市委市政府等都给予他们巨大的支持和帮助。

    当年研制SARS疫苗时,北京市委市政府就帮助尹卫东到处寻找P3实验室。在新型冠状病毒疫苗研制最艰难的起步阶段,北京市科委快速立项支持,第一笔科研项目资金及时到位。北京市委市政府第一时间在位于大兴区的生物医药基地协调出一处建筑面积达7万平方米的厂房,提供给科兴中维用作新冠疫苗生产车间,“平时需要至少半年办理各项手续,现在各部门全力支持,不到一周厂区就落实到位了,”尹卫东说,“厂区内将建设一座5000多平方米的生产车间,用于新冠疫苗制备。”

    疫苗研制过程中,科研人员需要对纯化后得到的产物用冷冻电镜进行检测,他们傍晚将纯化样品送到中国科学院生物物理研究所的冷冻电镜实验室,生物物理所的实验人员连夜工作,凌晨就得到了检测结果。

    ……

    一切的支持,为的是同一个目标——提速!提速!

    3月17日,中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川在国务院联防联控机制新闻发布会上表示,科研攻关组充分利用在非典、高致病性禽流感和中东呼吸综合征等历次研究中有基础的单位,第一时间建立了动物模型,为科学家认识疾病、病原体、传播途径、药物筛选、疫苗研发等发挥了重要的作用。

    目前,疫苗已开始“打靶”。

    3月3日,科兴中维新冠疫苗进入免疫动物实验程序。30只恒河猴已接种疫苗。如果它们能够抵抗新型冠状病毒的攻击,就说明疫苗在动物实验上是有效的,这对人通过疫苗获得保护是有利的证据。

    与此同时,还有40只食蟹猴在另一个实验室里接种了多针次不同剂量的疫苗,各项模拟人的健康指标正在检测之中。“非人灵长类动物和人类的基因相似度很高,所以通常猴类实验是动物实验的最后一步。结果满意就可以转入人体临床试验。”尹卫东说,预计动物实验结果很快就会揭晓。

    国家药监局药品审评中心的专家们也正加班加点开展疫苗临床审评工作,临床研究的志愿者预招募工作已在极短时间内顺利完成……

    疫苗临床研究,已做好准备。

    为人类消除疾病提供疫苗

    不仅仅是科兴中维,目前国内外各大科研机构、科技企业都在全力投入新冠疫苗研发,有的单位也已经取得了重大突破。对于能否“率先”,尹卫东看得很开,他乐见同行们取得进展,也愿意分享研发过程中的心得,“这时候我们不是商业上的竞争对手,而是共同面对新型冠状病毒这一‘敌人’的合作伙伴。”

    “率先”的滋味,尹卫东已品尝过很多次。

    上小学的时候,有一年春天,学校组织学生“插柳”。老师嘱咐,插柳一定要正着插,尹卫东偏不,偏要倒着插。和别的调皮男孩儿不同,尹卫东是在做“试验”。他倒着插完柳枝,然后天天去看柳枝活没活,直到有一天他发现柳枝全枯死了,才算死心。此后,碰到有人告诉他“倒插柳”能长出曲里拐弯的柳树时,小卫东直接回怼,“不可能,根本活不成,因为我试过。”

    也许正是这异于平常的勇于“尝试”,使尹卫东和团队完成了一次又一次看似不可能的“率先”突破。

    上世纪80年代,尹卫东是河北省唐山市卫生防疫站的一名流行病学医生。那时,每年夏秋时节,就会有甲型肝炎暴发流行的案例,我国还没有甲肝诊断试剂,也没有疫苗。

    尹卫东说,他当时有一种难以释怀的焦虑。带着这种焦虑,他来到北京,在中国预防医学科学院病毒学研究所(现中国疾控中心病毒病所)进修,苦学病毒、药理等专业知识。在这里,他成功分离出了TZ84甲肝病毒。此时,尹卫东心中萌生了一个愿望,“我希望能研究出疫苗,为孩子们消除甲肝。”

    回到唐山后,尹卫东和同事们反复试验、攻坚研发,历经挫折,终于在1999年成功研发出了中国第一支甲肝灭活疫苗。2000年,带着疫苗和研发团队,尹卫东再进北京,在中关村科技园区成立了科兴公司。2002年,甲肝灭活疫苗上市,取名“孩尔来福”。这个名字也寄托了尹卫东和团队更大的夙愿——“希望它能给全世界的孩子带来幸福。”如今,愿望成真,“孩尔来福”已经在全国建立了稳固的市场,并在全球多个国家获批注册,在近20个国家实现了疫苗出口。2018年,“孩尔来福”在国内外的总销量超过800万剂。

    2004年1月东南亚出现人感染禽流感病例,尹卫东和团队紧急研制人用禽流感疫苗。2006年6月,人用禽流感疫苗Ⅰ期临床研究结果揭晓,该疫苗具有良好的安全性和免疫原性,于2008年获批生产。

    2008年以来,手足口病在我国广泛流行,其中尤以EV71危害最为严重,是导致手足口病重症和死亡的主要原因。为防控EV71感染引起的手足口病及相关疾病的流行,尹卫东和团队在全球率先申报EV71灭活疫苗临床研究,并于2015年底获准上市。

    2009年,甲型H1N1流感袭扰全球。科兴团队仅用了87天就研制出了全球第一支甲流疫苗。在甲流肆虐高峰期来临前,几乎每天都有疫苗从科兴公司出库,发往各疾控部门、医疗机构。“大家手握弹药迎战敌人,临危也不必惧怕。”尹卫东说。

    ……

    凡是过往,皆为序章。

    新冠疫苗,远不是终点。尹卫东和团队还有着更大的梦想。这个梦想,写在科兴控股生物技术有限公司官网的首页上——

    为人类消除疾病提供疫苗!

    战“疫”攻关

    新冠肺炎中和抗体治疗

    北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心教授谢晓亮带领团队,联合北京佑安医院、中国医学科学院医学实验动物研究所等单位,共同开展新冠肺炎中和抗体应用研究。

    面对新冠肺炎康复者体内存在大量由B淋巴细胞VDJ基因重排生成的抗体,研究团队直接对B淋巴细胞进行单细胞VDJ基因测序,很快获得相应抗体的具体蛋白序列,由此获得抗体克隆型富集程度数据。克隆型富集程度越高,其抗体用于临床的可能性越大。研究人员根据抗体蛋白序列及克隆型富集程度,便可以大幅提升临床应用中和抗体的研发速度。

    从2月9日起,北京佑安医院收集了77位康复期病人的血液样本,对B淋巴细胞进行单细胞分选。研究团队进行了单细胞核糖核酸RNA建库与测序分析,成功在约20万个B淋巴细胞中检测出4.5万个IgG免疫球蛋白抗体序列,并从中挑选出了约300个富集度最高的抗体序列,这些抗体序列已由北京义翘神州科技有限公司进行体外抗体小样的表达生产。

    同时,通过假病毒中和实验,研究团队还筛选出了半数抑制浓度(IC50)在皮摩尔级别的中和抗体。后续还有大量抗体正在筛选。在P3级别实验室里,真病毒活细胞实验已经验证了抗体的中和活性。

    据悉,研究团队目前正致力于将筛选出的抗体用于新冠肺炎的中和抗体治疗,经后续动物实验与临床验证后,有望成为更安全且针对性强的治疗方案。临床验证后的中和抗体也可用于短期预防,有望为医护人员和病人家属提供3周左右短期免疫保护。

    科兴中维新冠疫苗研发进程

    1月24日

    国家病原微生物资源库宣布中国疾控中心成功分离我国首株新型冠状病毒毒种

    1月28日

    科兴中维正式立项 启动新冠灭活疫苗研制项目

    1月30日

    首支科研团队奔赴浙江省疾控中心P3实验室

    2月26日

    完成疫苗生产用毒株建库

    3月2日

    完成疫苗生产工艺验证及首批疫苗制备

    3月3日

    新冠疫苗全面进入动物安全性、有效性评价程序

    3月29日

    科兴中维新冠疫苗生产车间启动建设

    制图/焦剑

    供图:科兴控股生物技术有限公司