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  • 寻找抗体

        本报记者 刘冕

        已在全球流行的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)具有传染性强、致病性强等特点。至今尚未发现特效药,也没有疫苗上市。但临床上,我国医护人员用康复患者血浆治疗新冠肺炎重型、危重型患者已取得明显效果。

        康复者血浆中的抗体,就是阻击病毒的“武器”。

        每次36个小时,不眠不休。

        2月1日至3月2日,这样的实验,陈德喜和团队已经完成了6次。

        陈德喜是首都医科大学附属北京佑安医院教授,北京市肝病研究所常务副所长。因为实验,2月1日至3月2日,他一直住在佑安医院医务人员驻地,没有回过一次家。“整个过程需要注意力高度集中,用不错眼珠形容也不为过。”陈德喜说,“实验是后续研究的基础,所以必须心无旁骛。”

        不眠不休的实验,为的是在新冠肺炎康复患者血液产生的抗体中,找到一种特异性抗体。“具有高亲和力,还具有中和效应。”陈德喜说,“这种抗体将帮我们研发出中和治疗抗体和快速现场抗原检测抗体,以提高新冠肺炎检测的效率,以及病患治愈率,防止感染。”

        抗体是指机体受抗原刺激由浆细胞(效应B细胞)分泌产生的针对抗原的特异免疫球蛋白。理论上,人体可以产生数十亿种抗体。“当然,不是说人自身携带着如此大量的抗体,如果一个人出生后一直生活在保温箱中,从来没有接触过任何细菌、病毒,那么就不会产生抗体。”陈德喜说。

        有一部分抗体具有识别和中和外来物质如细菌、病毒,防止这些病原微生物感染的作用。而且,当机体获得针对特定微生物的抗原产生免疫功能后,就会出现针对该抗原的记忆性B细胞。“在突发感染的时候,人体会大量产生抗体。一般痊愈一段时间后抗体也会自动下降,不过当下一次再有病毒来袭,记忆性B细胞就可以重新调动产生针对该病毒的中和抗体。”陈德喜说,“打疫苗就是为了起到这一作用。”

        如此特别,自然难寻。

        1月20日,本市首次报告新冠肺炎确诊病例。

        1月21日上午,陈德喜就召集会议,部署科研攻关,肝病研究所各平台紧急进入准备状态。

        不能好好吃个年夜饭,再开始准备实验吗?毕竟当时佑安医院还没有接收新冠肺炎患者入院治疗。

        “不能!”陈德喜回答得斩钉截铁。“时间紧迫,疫情可不等人,一系列前期准备工作都要完成,只觉得时间不够早,哪儿还能等。” 

        “设计和订制合成新冠S蛋白RBD区多肽。”

        “采购RBD蛋白并进行生物素标记。”

        “准备Beacon单抗B细胞捕获相关试剂。”

        ……

        实验准备中的专业术语,陈德喜脱口而出,但说起实验的辛苦和风险,他则说得很直接——“没什么可说的。”

        其实,可说的很多。

        春节假期,实验室工作人员大多已经放假。实验准备,全靠陈德喜和团队自己。

        由于实验要在医院内进行,而且密切接触新冠肺炎患者血液,这其中的感染风险,也许只有隔离病房内的医护人员才能够感同身受。陈德喜倒没觉得有多凶险,留在医院做实验,他觉得很平常,“是有传染风险,所以为了防疫需要,也是对更多人负责,我就把自己‘隔离’了。”陈德喜说,“我就是干这行的,做这些是理所应当的,家人也早就习惯了,都无条件地支持我。”

        自我“隔离”过程中,陈德喜和家人有个约定,工作时间,不发微信,不打电话。确实,他一忙起来,根本顾不上看手机。“每天争取下班后和家里人通一次视频。”陈德喜说,“和爱人、孩子聊几句,感觉一下就放松了。” 

        不仅仅是陈德喜,研究所中有很多人都提前结束了春节假期,坚守岗位,随时投入抗“疫”攻关中。研究人员时红林还主动给陈德喜打电话,愿意第一个上岗。后来,她进入隔离区,加入检测新型冠状病毒的队伍。

        2020年2月14日18时,因为疫情,大街上很冷清。佑安医院里也变得空空荡荡。核酸筛查室里还亮着灯,安静得可以听到呼吸声。

        此时,陈德喜和团队开始了第一次实验,他很少说话,密切关注着每一个实验细节。“科学容不得一丝马虎。” 

        实验的过程十分枯燥。

        实验只能从18时开始,因为此时,才能开始分离患者血细胞。等真正拿到“素材”需要到23时或24时。之后还需要精心计数细胞数量和计算活细胞比率,再经浓缩细胞,让其达到上仪器的标准。一般一次实验的过程是连续36个小时,中间不能有丝毫松懈。“负责仪器运转的博士庞丽君付出了极大的辛苦,每次都是从头天18时开始工作,第二天13时工作才结束。”陈德喜说。

        科学是反复“试错”的研究过程。不眠不休,目不转睛,也不一定就有结果。

        预实验阶段,有一次实验进行了14个小时,发现结果显示不出来。陈德喜赶紧停止实验,一步一步倒推,才最终找到错误的原因。陈德喜没时间感慨,他立即排除错误,重新开始实验,“千万不能影响下一步的实验,时间紧迫啊!” 

        实验过程中, Beacon(一台单细胞平台)立了大功。这种实验设备,一般大型药厂才会配备,主要是为了加速抗体药物的研发。大学实验室里并不多见,国内目前只有四五台类似设备。恰巧,北京有一台。

        其实,哪里有什么“恰巧”。北京市肝病研究所的这台Beacon,是陈德喜力主,在市级财政支持下购置的。“当时购买就是认识到感染与传染性疾病走到现在,其瓶颈就是以抗体为基础的微生物诊断和治疗。”陈德喜说。

        如果描述实验过程,对于普通人来说,“字都认识,但就是看不懂”。不过,实验过程中的一些数据,足以说明陈德喜和团队的精益求精,科学严谨——

        “每个培养孔大约0.24纳升。1纳升等于0.000001毫升。”

        “先导入分泌抗体的细胞,再导入表达ACE2(新型冠状病毒的受体)的细胞,可一次导入4个以上(考虑到病毒感染细胞的感染率问题,每个培养孔需要导入多个)。”

        ……

        经过培养,如果表达ACE2的细胞开始“发光”,说明被感染,如果不表达,说明被中和。

        到了这一步,并非终点,只是另一种开始。陈德喜和团队还要不断地筛选,“每三到五个氨基酸就会产生一个抗体,这些抗体强弱不一,有些抗体具有中和活性,有些具有诊断价值,我们要找到的就是具有高中和活性的中和抗体产生B细胞。”

        截至目前,陈德喜和团队,已从佑安医院收集了20例治愈后随访的新冠肺炎患者全血,每人10毫升,进行了6次抗体筛选。然后利用Beacon筛选单个抗体分泌B细胞,经过单细胞导入、抗体分泌检测、阳性细胞导出等步骤获得阳性单克隆B细胞600余株,已建立了单个B细胞cDNA文库500个,经抗体可变区PCR(聚合酶链式反应)后,获取100余个H链和L链同时阳性克隆。

        从3月7日到13日,陈德喜和团队通过抗体小样验证,已经获取了针对新型冠状病毒刺突蛋白spike和N蛋白的特异抗体上百株,“我们建立的这个库的‘库存’足够大,有望从中找到高效诊断以及中和抗体。”陈德喜说。

        “寻找”还在继续,工作还有很多——

        “根据小样的抗体来源进一步利用大样进行抗体效价和亲和力实验,有望在3月下旬,获得可用于开发超敏诊断和强中和效应的治疗抗体。”

        “3月底到4月份通过和在京生产厂家联合攻关,实现快速产业化,并把试剂盒和中和抗体推广。”

        ……

        陈德喜希望时间能走得慢一点儿,而他和同事们能跑得再快一点儿,“疫情来势汹汹,科研快一分钟出结果,就有更多的患者能早一分钟确诊并得到有效救治,就有更多普通人有机会‘远离’病毒。”陈德喜说,“提高抗原诊断敏感性来发现早期感染,利用中和抗体治疗危重症患者,这是降低人群感染率和患者死亡率的关键。”

        何时算是“寻找”成功?

        陈德喜给出了两个标准——“获得综合抗体”“现场有效鉴别新冠肺炎和流感,让检验结果‘立等可取’”。

        陈德喜的儿子今年4岁,已经一个多月没见到爸爸了。小家伙挺懂事儿。有人问起他爸爸,他会挺着小胸脯,骄傲地说:“我爸爸是去打败病毒了,他一定行!”

  • 将论文写在抗“疫”一线

        陈德喜团队关于新冠肺炎(COVID-19)中和治疗抗体和快速现场抗原检测抗体的研发,只是北京高校战“疫”的一个缩影。疫情袭来,北京高校的科研人员与“白衣天使”一样,昼夜奋战,加速科研攻关,为战胜疫情提供强大的科技支撑。

        “北京高校一手抓疫情防控,一手抓科研攻关。”市教委相关负责人介绍,疫情来袭,市委教育工委和市教委第一时间发出了“英雄帖”,先后组织了高精尖创新中心、北京实验室等科技创新平台发挥生命学科和医工交叉优势加速科研攻关。

        不仅给政策上的引导,还有一系列具体支持。在市科委的统筹支撑下,市教委已经联合市财政局等有关部门启动新冠肺炎疫情防控应急科技攻关项目,支持各高校充分发挥学科优势,组织优势科研力量,结合国家和北京市疫情防控需要,主动联合科研院所、医疗卫生机构和企业等创新主体,开展科研攻关。据不完全统计,本市有20余所高校设立了疫情防控科研应急专项,近40所高校承担了来自国家和北京市设立的疫情防控项目。

        一批项目成果已经在一线应用。其中包括基于影像与临床信息的新型冠状病毒AI定量辅助诊断系统、快速检测新型冠状病毒的恒温扩增核酸分析系统、广域智能红外体温筛查设备系统、防疫用双模隔离帐篷、集装箱式医疗污水应急处理技术与设备等。还有多项关于抗体研发、药物研发的项目取得重要进展。

        市教委表示,将进一步加强组织统筹,加大支持力度,鼓励高校科研人员针对疫情发展态势,在病毒溯源及传播机理、危重症患者临床诊疗、药物和疫苗研发、心理干预、公共卫生决策支撑等方面开展攻关,深化产学研创新,最大程度实现优势互补、无缝衔接、快速响应,加速科研成果转化进程。

        一场突如其来的疫情,高校科研进入加速状态。愈加完善的生命科学、生物技术、医药卫生和医疗设备等领域的高校科技创新平台布局逐渐形成。市教委表示,今后将进一步在“有组织科学研究”上发力,不断提升北京高校在生命科学和医药健康领域的原始创新能力,推动科研人员把论文写在祖国大地上,把科技成果应用到实践中。

  • “测温护卫” 户外测温精度提高近7倍

        疫情防控期间,进出社区、办公楼,出入公共场所的第一道关卡是测量体温。可在户外,红外测温设备经常测不准。

        春节期间,中国科学院大学教授、中国科学院半导体研究所研究员刘建国带领智能光子团队立即组织科研力量,希望提高测温精度。

        先找户外测不准的原因。“在不同温度、湿度、风速等环境下,标校黑体的熵传递函数具有随机性,影响了标校精度”和“环境背景噪声影响大,例如车辆、阳光等,导致误报率高”是最关键的两个问题。

        刘建国提出了智能自标校算法模型,即利用对人体额头温度随环境变化的训练学习实现对人体体温认知功能,突破红外与可见人脸协同映射等技术瓶颈,实现了整体架构优化并确定系统研发方案。

        经过10天的昼夜奋战,第一台原理样机完成。经过测试,其测温精度比国内外同类产品在户外应用环境下提升了近7倍,优于±0.3℃,测温距离达3米至10米,测温角度优于±30°,可同时实现对行走人群批量无感体温筛查。 

        这种广域智能红外体温筛查系统,可以解决学校复学后,校门口大量体温筛查的需求。

        目前,该项目已经应用于国家大剧院、中国科学院大学、淄博高铁站、河南省立医院、淄博市中小学和幼儿园等涉及机关、学校、车站、商场、医院等人流密集的户外场所门口。

  • “魔方”污水处理 为医院污水把关

        北京石油化工学院环境工程系副教授、博士桑义敏申报的“集装箱式新型冠状病毒污染医疗污水应急处理技术与设备”入选了市教委“北京高校新冠肺炎疫情防控应急科研攻关项目”。简单讲,这套设备相当于为收治新冠肺炎患者医院产生的污水把住最后一道关卡,防止病毒污染扩散。

        基于前期工作积累和近期研讨论证,该项目形成了“预消毒+AO+基于特制填料的改良MBBR+深度处理+消毒”的主体工艺方案,并最终采取模块化撬装布局,既可露天使用,又能埋地安装;智能化控制,运行维护相对简单。

        研发团队将其设计为“魔方”式,即用户可以根据需要选择强化消毒模块和医疗污水处理模块中的任意一个或两个,这样既能满足疫情防控期间的迫切需求,也兼顾了市场拓展的长远需求。

        比如临时隔离场所、新建的收治轻症患者的方舱医院,两个模块都需要;对于已建设污水处理设施的接收新冠肺炎确诊患者或疑似患者诊疗的非传染病定点医疗机构(医院、卫生院等),直接新增强化消毒模块即可。

        因为项目的应急属性,北京石油化工学院和项目参与单位杰瑞环境工程技术有限公司迅速形成产品,并开展实际应用。两套50吨/天(日处理能力)的设备已应用于山东省烟台市某区第三、第四医院(新冠肺炎防控定点医院)新型冠状病毒污染的医疗污水应急处理;1套100吨/天的设备正在山东省烟台市某区第一医院安装调试。

        不仅如此,项目参与单位还正在加工30吨/天的最新一代设备样机,将于3月底运抵北京,服务于北京疫情防控。