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  • 精“芯”战“疫”

        本报记者 李祺瑶

        2002年12月,一种未知病毒感染的肺炎在广州出现并逐渐蔓延,在全球夺去至少774人的生命,大家称呼这种肺炎为“非典型肺炎”。

        2019年12月,一种新型冠状病毒在几乎同样的月份,通过看似相似的传播方式,扩散开来,这一次,发生在武汉。

        发病症状、传播方式……两种病毒有太多的相似性。但17年后的“新型冠状病毒”更加狡猾,它传染性强,发病症状不典型,侵扰患者全身,潜伏时间长,甚至核酸检测都会出现“假阴性”……

        如何快速鉴别出病毒,尽早确诊患者,尽早隔离治疗,是切断传染源,控制疫情传播的关键。

        因“非典”一战成名的生物芯片,时隔17年,再次战“疫”。“这次的芯片要比17年前的那枚,强大得多。”芯片研发者——中国工程院院士程京说。

        17年间两次战“疫”

        2003年,北京博奥生物有限公司第一台生物芯片扫描仪问世。这一年,非典袭扰京城。

        看着电视里每日播报的新增病例,从事生物芯片研究的程京心急如焚,“我们做医学检验的,总得做点什么。”一天,当看到“科研人员成功地对SARS病毒基因序列进行了测序”的新闻时,“啪!”程京一拍桌子,喊道:“兄弟们,咱们有活儿干了!”

        程京主动请缨,启动了SARS病毒检测基因芯片研发项目。“当时几乎人人谈SARS色变,可是我们的员工全部请愿要去一线。”程京说,不过大家也有顾虑,不是考虑自己,而是考虑家人——“万一我们不幸感染病毒死亡,家里人以后该怎么办?”

        刚至不惑之年的程京,第一次感觉到原来“死亡”并不遥远。在咨询了各大医院之后,程京宣布:“如果殉职,按所有医院殉职人员的最高标准抚恤。”

        了却了后顾之忧,所有人全身心投入“战斗”。

        疫情正盛,程京和同事们四处奔波,取样、检测、做标本……实验室设在解放军302医院(现解放军总医院第五医学中心),程京他们直接进到病区采集样本,防护服穿上不合身,稍微一使劲就破了,口罩太小,遮住了鼻子遮不住嘴……

        没日没夜的研发,吃饭成了难题。“一开始,有人送饭到医院门口,我们自己去拿,后来,送餐员听说我们是研究SARS病毒检测的,担心被传染,干脆连饭都不送了。”程京苦笑着,“大家只好天天吃速冻包子喝白开水。”

        “2003年4月26日凌晨1时43分”, 程京至今清楚地记得这一时刻。苦战一周,他们终于研制出中国首枚专门用于SARS病毒检测的基因芯片。

        没有时间庆祝,程京和同事们马上带着基因芯片投身SARS疑似患者的检测与甄别中。一周内,就检测和分析了404例血液、痰液、粪便等临床样本……

        “非典”一战成名,生物芯片驶上发展快车道。荣誉等身、当选院士,程京和同事们并没有懈怠,因为病毒凶猛,不知何时再来。

        17年后,病毒又来了。这一次,程京已做好了准备。

        2020年1月29日,程京接到一个电话,是北京大学教授、美国科学院院士谢晓亮打来的,他的团队用一种新方法对新型冠状病毒的RNA(核糖核酸)进行了测序,并发表在美国科学院院刊上。他转告程京,目前北京市政府迫切希望找到更加快速便捷的新型冠状病毒检测手段。

        程京拿着电话,显得成竹在胸。原来,这一次,程京早已组建团队,就“如何更加快速便捷地检测新型冠状病毒”开展攻关。谢晓亮随即和程京开始详细讨论团队技术、生产能力,“目前项目相关的研究已有眉目,接下来就是生产申报和临床试验。”程京说。

        和17年前相比,程京和团队出击得更加主动。

        自去年12月底,武汉出现不明原因肺炎起,程京就一直关注着疫情的走向。

        春节前,程京就有所预感,“不行,我们等不了了,估计又和非典那时一样……”程京迅速部署,和核心团队一起吃住在生物芯片北京国家工程研究中心,争分夺秒,全力研发新型冠状病毒检测芯片和仪器。

        又是一个星期,程京拿出了成果。“这其中包括因为春节期间物流停滞、等待合作供应商复工等造成的时间延误,扣除这些时间,我们真正的有效研发时间仅有3至4天。”程京的语气很沉稳,有了17年前的经验,有了17年的坚持不懈,再次战“疫”,他信心百倍。

        钟南山院士的电话

        1月31日上午10时51分,程京又接到一个电话,是钟南山院士打来的,为的也是病毒检测。

        程京和钟南山早就认识。

        2016年,博奥生物研发的八项呼吸道病原菌核酸检测芯片试剂盒,经过国家药监局批准,在钟南山院士所在的广州医科大学附属第一医院、李兰娟院士所在的浙江大学附属第一医院等多家医院投入使用,用于鉴别病原菌引起的呼吸道感染,填补了呼吸道常见病原菌临床基因检测领域的空白。临床应用后,两位院士都表示检测效果“又快又准”,希望进一步研发出能检测呼吸道常见病毒的芯片,并给程京开出了“清单”,锁定19项需要检测的呼吸道病毒指标。

        2019年年底,呼吸道病毒检测芯片的开发接近成熟时,新冠肺炎疫情来袭。

        打电话的时候,钟南山院士正在武汉。他在电话中,向程京描述武汉的情况,语气急迫。

        有些医院没有进行核酸检测,仅通过临床诊断,就将病人直接确诊为新型冠状病毒感染。“也许这其中有普通流感患者。”程京理解钟南山的不安,“如何在很短时间内鉴别诊断出新型冠状病毒和流感等,非常重要,因为两者症状相似,CT影像结果也大同小异。冬春时节流感造成的肺炎本来就多,如果不能有效区分,就很有可能混在新冠肺炎中,造成恐慌。”程京说,当时,现有的检测手段仅能检测新型冠状病毒一种病毒。

        程京立即与钟南山、李兰娟两位院士商量,从接近成熟的芯片上,撤下原定19种呼吸道病毒中的一种较罕见病毒,替换上新型冠状病毒(2019-nCoV)。疫情势态严峻,为了快速达到审批要求的临床试验样本量,尽快通过国家药监局的审批应用于临床,院士们几经商讨,最终,将检测的病毒减到了6种:新型冠状病毒(2019-nCoV)、甲型流感病毒、新型甲型H1N1流感病毒(2009)、甲型H3N2流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒。

        “芯片从研发到临床试验,再到项目报批,钟南山院士关心询问的电话就没断过。”程京说。

        辗转四地各方支援

        “疫情再紧急,审批的程序不能减少、精度不能降低。”程京说,临床试验时,通常只需三家医院协助,程京找了四家。最终临床试验在北京佑安医院、四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院、西南医科大学附属医院4家完成。“医院的检验科都承担着繁重的新冠肺炎患者检验任务,大家都是千方百计挤时间帮我们想办法。”程京的感谢在言语中流露出来。

        “当时北京市委市政府给予了非常大的支持,紧急协调北京新冠肺炎定点医院北京佑安医院协助临床试验。”程京说,由于医院空间限制还不具备开展新型冠状病毒检测芯片临床试验的条件,佑安医院院长金荣华亲自协调场地,紧急调运并搭建临床试验所需的实验室,“从购买、搜集材料到选场地,搭建完成两间‘方舱’临床实验室,接好水电,提供安全所需的防护用具,运输设备,开始临床试验,前后仅用了16个小时。”程京说。

        四川成都,华西医院的检验科也承担着新冠肺炎患者的筛查任务,人力、设备、场地紧缺,甚至连电力都不够用。

        即便如此,华西医院院长李为民单独开辟了一个符合临床试验的空间,抽调医院精准医学中心和感染科的医务人员,临时组建队伍来帮程京团队做临床试验。在病毒样本紧缺的情况下,李为民作为四川省医疗救治专家组组长,又协调成都各大医院,把尽可能多的样本和病例档案,送到程京团队面前。四川省卫健委也请四川省几家医院全力配合。

        几乎每天采样时,都接近凌晨3时。程京和同事们开着车,一家一家医院采集样本,全部采完已经是早上7时。采集到的所有样本还要送回华西医院灭活,“医院的医生刚刚通宵值完夜班,又协助我们进实验室灭活,灭活之后,我们才能对样本进行检测。”程京说,这样的故事,有太多太多。大家都想尽一切办法全力配合。这汇成了行动的力量,更是高效的源泉。

        “变形金刚小组”和“终极者小组”

        “相比17年前茫然、悲壮的感觉,再‘战’疫情,我们从容许多。”程京说,当年博奥的大楼还未建成,团队大部分研发和生产都是在“小作坊”里完成。如今,团队的研发速度、产品的技术含量、生产的规模和能力等各方面,都今非昔比,“而且还有这么多人帮忙。”程京说。

        除6种常见呼吸道病毒检测项目外,程京团队还同步开展了多项有助于阻击疫情的科研攻关新项目。全体人员日夜奋战,与病毒赛跑,期待着尽快取得突破,迅速应用到抗“疫”一线。

        2月5日,博奥生物召开紧急会议,决定做“高通量病毒核酸全自动检测系统”,以降低实验人员感染风险,同时避免人工操作失误对检测结果准确性的影响。

        说起来简单,但要在短时间内把两台完全独立的设备集成到一台仪器上实现全自动操作,系统需要将移液器自动对准到碟式芯片上针眼大小的加样孔,并加入核酸,其精准性要求堪比针尖对麦芒,还有软件算法纠偏、制冷模块、自动密封、芯片加工……每一个任务都是“硬骨头”。

        拿到任务后,博奥生物的健康技术研究院、工程转化研究院、转化医学研究院三部门合力攻关,程京将这个跨部门组合的团队命名为“变形金刚小组”。

        一次次地实验、一遍遍地校准误差,短短数日内,“变形金刚小组”就在结构上验证了方案的可行性,一项项关键技术相继突破。

        2月10日晚,博奥生物定下“全集成芯片攻关”任务。这是另一项国家顶级抗疫攻关项目,针对的是疫情中出现的医务人员感染、核酸检测假阴性、报告结果等待时间长等问题。

        程京给这个团队也起了个名字:“终极者小组”。

        连夜定方案、设计芯片、优化反应体系、设计探针等,当天夜里就发图纸,发引物、试剂采购订单……对比试剂盒、样本等由专人坐飞机从杭州、成都等地加急运送回京,引物、试剂也在夜里陆续到货,凌晨4时30分,团队一位负责人自驾车从加工厂取回芯片,大家连夜测试……

        争分夺秒,甚至惊心动魄!

        团队在申报科技部应急项目时,需要提交测试报告。团队连夜开展样本测试,但总是碰到各种意料之外的问题,反复验证查找,直到凌晨4时30分,同事们终于锁定问题。排除故障、验证通过,开始测试……

        “还有三分钟……两分钟……一分半钟……”程京在倒计时,现场静得能听到每个人加速的心跳声,距离科技部研发应急项目申报系统关闭还有不到三分钟,负责申报资料上传的工作人员双手紧张得直发抖……

        终于,2月13日15时59分,科技部研发应急项目申报系统关闸前一分钟,“终极者小组”成功完成全套资料申报上传工作。

        程京为团队竖起大拇指。

        供图:博奥生物集团  

        现场速递

        我们一定能赢

        2月22日深夜,由博奥生物联合清华大学、四川大学华西医院共同设计开发的“六项呼吸道病毒核酸检测试剂盒(恒温扩增芯片法)”获国家药监局新型冠状病毒应急医疗器械审批批准,迅速应用到疫情防控前线。这项最新研发的核酸检测芯片试剂盒,能在1.5小时内检测包括新型冠状病毒在内的六项呼吸道病毒,属全球首个。博奥生物响应清华大学号召,第一时间向武汉捐赠1.2万人份芯片检测试剂盒。

        3月2日,习近平总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作,他来到清华大学医学院详细了解新型检测试剂、检测设备研发、应用等情况。

        程京汇报了六项呼吸道病毒核酸检测芯片试剂盒,以及此前国家药监局批准的八项呼吸道病原菌核酸检测芯片试剂盒的研发应用情况。

        程京说,冬春季高发的甲流、乙流、呼吸道合胞病毒感染,以及肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等病原菌感染的患者与新冠肺炎病人症状相似,这两款微流控芯片可以通过鉴别诊断把病人进行有效分流和精准救治。

        检测时间,习近平总书记十分关注。程京说,从拿到样品到结果出来,这两个试剂盒都只需要不到一个半小时的时间,比目前已获批的单一指标核酸检测产品的检测速度快一倍以上。“在临床应用方面,可以非常好地帮助医务人员做鉴别诊断,迅速区分哪些人是新型冠状病毒感染,哪些患者是其他病毒感染,把合并感染、交叉感染这样的情况加以区分。”程京说。

        程京还介绍了一系列应对疫情的新型技术研发情况,比如可以实现“芯片实验室” “样本入,结果出”终极目标的全集成芯片,确保结果准确性,同时降低一线检测人员被感染的风险……原定5分钟的汇报时间,程京整整讲了20多分钟。

        这是程京第四次与总书记面对面交流,虽然戴着口罩,但程京能清晰地感觉到,口罩后面是总书记的微笑。

        “总书记的笑,使我们每个人都变得镇定。”程京说, “这场‘战疫’,我们一定能赢!”