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  • 破译药效“密码”

        本报记者 刘欢

        药师刘丽宏,曾是位军人。有时候,她觉得自己就像电影《风声》中的地下党员顾晓梦。为击败敌人,顾晓梦们不惜生命,传递、破译着一份份情报。

        为了帮助患者战胜疾病,刘丽宏和同伴们,日复一日地忘我工作,努力“破译”人体生物标志物与疾病用药之间的“密码”,识别高危人群,发出精准用药的“情报”。

        药学生:

        一切因地震开始

        地震,是刘丽宏职业生涯中的“关键词”,走上学药之路,就是因为一场地震。

        1976年唐山大地震,波及刘丽宏的家乡河北沧州。当时她只有8岁,一家人挤在简易的地震棚里,余震袭来,心惊肉跳。

        更让小丽宏害怕的是,她突然发现妈妈不见了,每天只有爷爷奶奶照顾他们兄妹4人。

        直到很多天以后,小丽宏才第一次见到妈妈。原来,妈妈一直守在救助站里,协助医护人员日夜救治伤员。

        妈妈说起护理过的一个孩子,红了眼圈。地震中,这个孩子成了孤儿,其他亲人都被埋在废墟之中。小丽宏伤心地哭了,她为那个不幸的孩子难过,更为妈妈自豪,“妈妈在做一件很伟大的事!”自此开始,做一名医生的梦想,在小丽宏的心中萌芽。

        1986年,刘丽宏高考,她征求了母亲的意见,报考沈阳药科大学药学专业。大学毕业,工作5年,她继续求学,先后考入西安医科大学(现西安交通大学)医学院研究生、第四军医大学分子药理学博士,军事医学科学院药理学博士后。

        2003年,刘丽宏博士后出站,进入第二炮兵总医院(现为中国人民解放军火箭军特色医学中心)药剂科工作。

        2008年5月12日,汶川地震,北川伤亡惨重。医院立即派出救援团队,刘丽宏负责为救援队备足药品物资。

        很快,前方传来消息:连续数日的高强度救援,很多战士体力不支。刘丽宏心急如焚,她立即带领团队通宵达旦地加班,组织生产此前与医院中医科合作研制的院内制剂——抗疲劳颗粒……72小时内,刘丽宏带着第一批抗疲劳颗粒,赶赴灾区。

        刘丽宏驻扎在北川县城外的一个营地里,每天都要前往各个救援点巡诊。

        北川受灾严重,公路几乎全被破坏。刘丽宏坐在急救车里,一路颠簸,双腿常磕得青紫;入夜,连续降雨,余震不断,在剧烈的晃动中,刘丽宏一次又一次惊醒……

        刘丽宏总是想起妈妈在震区救人的身影,这身影给了她咬牙坚持的勇气和力量。两个月,刘丽宏“三进”震区,与救援部队一起圆满完成抗震救灾任务。

        2010年青海玉树地震,刘丽宏再入震区。

        当时,刘丽宏坚守在西宁市536医院,很多伤员是骨折、压迫伤,会大量用到抗生素和止痛药,治疗方案是否安全有效,刘丽宏等药师作用关键。

        一位患有肿瘤的藏族妇女,在地震中受了严重的压迫伤,伤痛使她一直无法进食。“再这样下去,她很可能坚持不到手术。”刘丽宏赶紧为患者制定了肠外营养治疗方案,并配置了专门的营养液……很快,患者的身体状况得到改善,刘丽宏松了一口气。

        一次次震中救援,不仅帮助刘丽宏快速积累了经验,也使得她日后攻关的方向渐渐清晰。

        总药师:

        第一个开门诊

        2007年年底,多家媒体报道了一则医学成果——

        二炮总医院在我国首次研究提出,根据药物代谢酶基因型制订中国人免疫抑制剂的个体化给药方式,3名肝移植术后患者个体化用药期间,既无任何排异反应,又避免了药物毒性发生……

        这一成果,来自刘丽宏领衔的药师团队。

        此后,刘丽宏又联合国内诸多知名移植中心,开展基于药物基因组学制定中国肾移植患者免疫抑制剂“他克莫司”的起始剂量研究,并应用于临床。该研究结束了我国肾移植患者抗排异治疗多年照搬国外说明书的用药模式,大大缩短了免疫抑制剂达到目标浓度的时间,在降低排异反应的同时,减少了药物不良反应的发生,为患者节约了治疗费用。

        刘丽宏的“精准用药”探索,初见成效。

        2012年3月,刘丽宏脱下军装,加盟北京朝阳医院,担任药事部主任。同年9月,北京市医疗改革试点启动,朝阳医院作为首批试点单位,取消药品加成。

        药品零加成,没利润,那医院还需不需要药房?需不需要药师?

        “当然需要,而且会更加需要。”刘丽宏敏锐地意识到,这是医院药师团队转型的机遇。

        为推动合理用药,促进医院药事管理更加规范化,朝阳医院院长封国生提出设立总药师岗位,参与医院的经营管理与决策。刘丽宏担当重任,成为全国(医院)第一位总药师。

        总药师制度下的药师团队,既是合理用药的引领者,又是安全用药的保障者,还要成为经济效益的创造者。“可不是靠卖药创造经济效益,而要通过合理控费、精准用药创造效益。”刘丽宏说。

        在刘丽宏和同事们的努力下,朝阳医院率先开设精准用药门诊,刘丽宏出诊服务患者,这是全国第一个由药学人员创建的门诊。

        有多种疾病的患者到医院看病,在不同科室开不同的药,不断叠加,很少有人想到“药吃得合不合适”。

        在精准用药门诊,刘丽宏帮助患者做“减法”。门诊为患者建立“药历”,利用基因组学技术识别药物不良反应、判断药物剂量,帮助患者精准、合理用药。

        一天,一位年近七旬的患者挂了刘丽宏的号。他曾经中风并患有高血糖、高血脂,需要长期服药。“多吃点儿药,没事,可我这身上一直痒,都好几年了,特别受罪。”老人说,他也试过各种内服外用的抗过敏药物,效果都不好。

        经过仔细检查,刘丽宏发现,老人皮肤过敏的元凶竟是他平时吃的一种中药。她赶紧帮助老人停了中药,很快,老人皮肤瘙痒的症状消失了,而且没再复发。

        老人专程给刘丽宏送来锦旗,“感谢刘主任,让我的生活重新幸福起来……”

        一位85岁的老人,血压高、血脂高,夜里多梦,心情抑郁。降压药、降脂药、抗焦虑药……她平时吃的药有16种之多,效果还不见好。

        老人无奈,来到精准用药门诊。综合老人的情况,刘丽宏帮她调整用药方案,减少降压、降脂疗效差的药和部分中成药,老人平时吃的药减至7种。

        吃的药少了,老人的血压、血脂竟降下来了。“多亏了您,我要好好努力,争取跨‘九’,争‘百’!”老人拉着刘丽宏的手,连连道谢。

        这样的例子还有很多。2018年上半年精准用药门诊抽样数据显示,504名患者诊后例均减少用药0.5种,精简药物最多者由原来的23种减少到6种,门诊精准用药服务平均每月为患者节省了367.3元药费。

        刘丽宏还把精准用药门诊“开”到医院外,通过报纸、电视、微信公众号,将用药知识,送到市民身边。

        如今,“总药师制度”已被国家和北京市纳入深化医改整体方案,刘丽宏牵头完成了《中国总药师制度专家共识》。截至目前,全国已有包括北京在内的7个省市建立总药师制度。

        “AI药师”:

        把关处方,一切皆有可能

        诊疗中,处方权基本都在医生手中,但医生每天要接诊大量患者,问诊时间有限,开出的处方也可能存在用药风险。

        能不能让药师提前给处方把关?忽视禁忌症或用药过量等疑似“问题处方”,由药师审核、判断,并与医生交流,提出修改方案。

        刘丽宏大胆设想的“处方前置审核”方案,刚一提出就遭到质疑——

        “医生不可能接受药师审核处方。”

        “医院每天要开出上万张处方,药师审核处方,一来二去,得耽误多少时间?”

        ……

        刘丽宏也不反驳,和团队默默努力了两年,“带”出了一位“AI药师”,将种种“不可能”变成“可能”。

        “药师只要足够专业,拿出科学依据,就能让医生接受处方审核!”刘丽宏说,为了帮助“AI药师”更专业,审核更快速,刘丽宏和同事们千方百计地为“AI药师”创造学习机会。如今“AI药师”已从“师父”们的临床实践中,学习到了药品用法、用量、疗程、适应症、禁忌症等30多万条审核规则。与此同时,刘丽宏和团队反复与医院信息中心以及外聘软件工程师沟通、讨论,不断帮“AI药师”提速……现在,只需0.2秒,“AI药师”就可审核完一张处方。

        在朝阳医院看病,医生为患者开具处方后,需要点击上传并等待“AI药师”审核。发现疑似“问题处方”,将由药师进行审核、判断,并与医生交流,提出修改方案。药师“点头”后,处方才能到达患者手中,进入交费、取药环节。朝阳医院的这一创新,彻底终结了“医生签字,患者取药”的时代。

        目前,朝阳医院处方点评中不合格用药处方率已降至0.01%,医院药占比也从2012年的52%,降为29%左右,平均每年给医院节约药费2.64亿元。

        解码发病机制:

        既为精准,更为研发新药

        世界上最远的距离,就是我与你面对面,你却不认识我。

        刘丽宏说解码发病机制的研究,有时候就是这种感觉,如果不能预先找到正确的通路,那些有用的“生物标志物”,就可能擦身而过。

        天道酬勤,刘丽宏找对了方向。

        每年,朝阳医院要接诊2000多位因心梗做支架的患者。刘丽宏发现,糖尿病合并心梗患者是普通人的3倍以上,其中不少糖尿病患者各项指标都正常,却仍然进展为心梗……

        “为什么会这样?”刘丽宏陷入沉思。

        心梗,一般会认为是脂肪沉积造成血管病变、不稳定斑块脱落后,随血液流动,形成梗塞。新的发现让刘丽宏觉得,肯定还有其他原因,“很可能有一些代谢途径不同寻常,又或者是一些特定人群有遗传特征。”

        刘丽宏带着博士生,用代谢组学和基因组学的方法,追踪心梗的发病机制。

        两年时间,刘丽宏课题组收集了上千例临床样本。他们将患者分为三组,一组患者既无糖尿病也无心梗,一组患者有10年以上糖尿病史但没有心梗,还有一组患者糖尿病史10年以内且曾经罹患心梗。

        三组患者分别采集静脉血,再离心出血清,对比分析血清中的成分,寻找与糖尿病患者心梗发生密切相关的生物标志物……   

        终于,刘丽宏“锁定”3种血清脂质小分子生物标志物,它们与糖尿病患者的心肌梗死密切相关。

        这意味着,只需采集3毫升至4毫升静脉血,找到生物标志物,就可以将糖尿病患者中容易罹患心肌梗死的高危人群“筛查”出来。

        刘丽宏团队发明的这项技术已申请了专利,他们还在进一步扩大样本做验证工作。“未来的目标,是在糖尿病患者的不同疾病阶段,为其检测生物标志物的状况,从而制定适合的治疗方案。”刘丽宏说。这将使医生变被动为主动,可预测并发现心梗的风险,有效干预糖尿病向心梗的进展。“很快,我们会进行成果转化,制备筛查糖尿病合并心肌梗死临床诊断的试剂盒,惠及更多患者。”

        解码生物标志物,不仅可以精准用药,还能让老药“翻新”。

        有些药效果不错,但副作用难挨,患者总是在“吃”与“不吃”之间纠结。如果能从人体内找到一些特定的生物标志物,就可以识别不适合某类药物的患者,也可以为新药找到最适合的患者。

        北京市精准用药研究与应用中心的成立,使刘丽宏对研发带有生物标志物的新药更有信心。该中心联手30余家医药企业、三级医院、药物研究所等单位,搭建协同创新联盟,提供开放、共享的科研平台,推动并孵育创新技术的成果转化。

        “在这个‘医药创新的朋友圈’里,大家可以根据各自的优势,选择最对的合作伙伴。”刘丽宏说,目前世界范围内新药临床研究的成功率并不高,且任何药物上市后都不能做到100%有效,有的降压药整体有效率才50%左右,有些抗肿瘤药物的有效率甚至不足30%。刘丽宏期待着通过基因组学、代谢组学技术,破解更多疾病发病机制的“密码”,让更多新药带着“生物标志物”上市,准确匹配患者,提高疗效。

        电影《风声》最后,顾晓梦用摩尔斯密码在旗袍中留下了对信仰的忠诚。

        日复一日的研究中,一份份对比记录,也写着刘丽宏的梦想——“找到更好的用药方案,让患者的生活更有质量。”

        制图/焦剑