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  • “伦敦病人”离击败艾滋病有多远

        张田勘

        日前,伦敦大学学院的病毒学家拉文德拉·古普塔及其团队在《自然》杂志在线发表了一项艾滋病治疗结果:一名伦敦男子(媒体称其为“伦敦病人”)在接受干细胞移植后,其艾滋病可能已被治愈。

        这意味着继“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗之后,“伦敦病人”可能成为第二位被成功治愈的艾滋病患者。不过古普塔团队称,目前还不能下定论这名患者已经完全治愈,而是更倾向于使用“长期缓解”这种措辞,也许要再观察两年甚至更长时间,才能确认其是否被治愈。

        人类与艾滋病的抗争旷日持久,困难重重。那么,这次“伦敦病人”的研究成果能给人类的“抗艾史”带来胜利的曙光吗?

        “伦敦病人”复制“柏林病人”的成功? 

        “伦敦病人”没有向公众透露名字。在已公布的信息中,他于2003年感染艾滋病病毒,此后进行抗HIV的鸡尾酒疗法(多种抗逆转录病毒药物配伍服用),2012年又被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。

        2016年,古普塔团队决定为“伦敦病人”移植干细胞来治疗霍奇金淋巴瘤。幸运的是,治疗团队找到了一名与他配型相符的捐赠者,而且这名捐赠者还拥有CCR5-Δ32突变基因(CCR5德尔塔32突变基因)。此前大量研究已经证实,该突变基因可以抵御HIV入侵人体的免疫T细胞(由于有CCR5-Δ32基因突变,HIV无法识别T细胞上的CCR5分子标记,因而难以进入T细胞)。

        在干细胞移植治疗后,“伦敦病人”的霍奇金淋巴瘤被控制。更令治疗团队惊奇的是,经过反复检测,他的体内已经检测不出HIV,尽管他已经连续20个月停用抗HIV的抗逆转录药物。

        “伦敦病人”似乎奇迹般地重复验证了“柏林病人”的治疗方式。

        2000年,在德国做翻译工作的布朗不仅染上艾滋病,还患上了白血病。2007年,当时在柏林的布朗求医于肿瘤病和血液病专家胡特。经过胡特诊断,发现布朗的白血病比艾滋病更严重。于是,胡特决定先全力治疗布朗的白血病,方法是进行骨髓移植(干细胞)。

        在选择骨髓供者的时候,胡特找到了一名配型与布朗相同,而且拥有CCR5-Δ32突变基因的供者。经过3年治疗,布朗的白血病被治好了,同时他的体内已检测不出HIV。当时,胡特团队谨慎地表示,一时半会儿检测不出HIV并不意味着治愈了艾滋病,或许HIV躲藏了起来。如今十多年过去,布朗体内仍然检测不出HIV,这证明他的确被治愈了。

        “伦敦病人”和“柏林病人”的经历,证明移植拥有CCR5-Δ32突变基因捐赠者的干细胞(骨髓或血液)可能是目前唯一能治愈艾滋病,或者是“功能性治愈”艾滋病的一种有效方式。功能性治愈是指感染者体内的病毒被完全抑制,机体免疫功能正常,即便不接受治疗,用常规方法也难以在血液中检测出病毒。

        “波士顿病人”也移植骨髓为何却失败?

        “柏林病人”的成功,使一些治疗团队尝试用骨髓移植来治疗艾滋病。然而,有些艾滋病病人接受骨髓移植治疗后并没有被治愈,例如美国的“波士顿病人”。这进一步证明,移植骨髓除了配型相同,还必须要求骨髓供者本身拥有CCR5-Δ32突变基因。

        “波士顿病人”其实是两个人,他们既感染了HIV,又患有淋巴癌。美国波士顿布莱根妇女医院的蒂莫西·亨利奇(Timothy Henrich)治疗团队分别于2008年和2010年为这两名“波士顿病人”进行骨髓移植手术治疗。

        在接受手术8个月后,两人体内的HIV消失了。2013年,亨利奇团队在国际艾滋病协会会议上宣布,他们功能性地治愈了两名波士顿艾滋病患者,其标志是停用抗逆转录病毒药物后几周,病人血液中检测不到HIV。

        然而会议结束后,亨利奇团队回国发现,其中一位停药12周的病人体内又检测到了HIV。另一位病人也在停药32周后发现HIV“回归”。对此,亨利奇和其他专业人员的推测是,由于移植的供者骨髓中没有CCR5-Δ32突变基因,因而不能抗御HIV,一旦停药较长时间,隐藏于患者体内的HIV又会死灰复燃。

        CCR5基因突变能起多大作用?

        CCR5有何威力?为什么能在艾滋病治疗中引起这么大的关注?

        我们来看看HIV入侵人体T细胞时要借助哪些力量。一是借助T细胞表面的CD4糖蛋白分子(因此被HIV入侵的T细胞也称为CD4T细胞),二是T细胞上另两个辅助受体分子中的任何一个,它们是CCR5和CXCR4蛋白分子,就像T细胞大门上的门把手,可以被HIV识别并借力,以达到进入T细胞的目的。所以,让CCR5和CXCR4基因突变或者被敲除,不再在T细胞上表达生成CCR5和CXCR4蛋白分子,就不会让HIV识别和借力,从而阻止HIV入侵。

        具体来说,CCR5-Δ32突变基因是指,CCR5基因编码区域第185号氨基酸后面发生32个碱基缺失时,就不能编码产生这种蛋白分子。在所有人群中只有极少部分人有这种基因变异,可以抵御HIV的感染。比如,俄罗斯的高加索人这种基因的变异率最高,约12%;欧美白人的变异率为8%至10%;黑人的变异率为1.6%;中国人的变异率可能最低,约0.23%(对1300人的基因测定只有3个人具备这种变异)。

        可以说,如果依靠骨髓移植来治疗艾滋病,就得同时具备两个条件:人类白细胞表面抗原配型相符(HLA相容性越好,器官或干细胞移植后排斥反应的几率越低)和供者需要有CCR5-Δ32突变基因。但要同时满足这两项要求,很不容易。

        另一方面,移植带有CCR5-Δ32突变基因的骨髓来治疗艾滋病,也有一个因素需要评估,即患者体内的HIV病毒库有多少,贮存的HIV是多还是少,以及HIV是否处于休眠状态。长期以来,HIV也学会了躲避和休眠,以此来避免药物的抑制和攻击。大量的研究表明,HIV藏身的地方是骨髓、淋巴结、淋巴液以及肠黏膜中的某些部位。即便它们没有隐藏,而是进入了T细胞,在面临抗逆转录病毒药物时,也会伪装起来,就像一些动物遇到天敌装死一样,休眠是它们对付药物治疗的另一种方式。

        当然,如果多次移植骨髓进行治疗,可能会逐渐清除患者体内隐藏和休眠的HIV,但费用也非常高昂,至少是数十万美元,一般病人可能难以承担。

        “引蛇出洞”一举歼灭HIV是否可行?

        根治艾滋病的一个重要前提就是清除患者体内隐藏于病毒库的HIV,并让休眠的HIV现身,“引蛇出洞”才能完全和彻底地消灭HIV。

        2011年,美国约翰斯·霍普金斯儿童医疗中心的医护人员对一名HIV感染女婴(母婴垂直传播导致的,称为“密西西比病人”)于出生后29天进行鸡尾酒疗法治疗,一直治疗了18个月,然后检测到其体内的HIV为阴性。在对其停止治疗后10个月仍未查到HIV,因此,2013年医护人员宣布“功能性治愈”了“密西西比病人”。

        但在2014年7月,“密西西比病人”的HIV被检测到卷土归来。治疗团队推测,可能是药物治疗时“密西西比病人”体内的一部分HIV休眠和潜伏了起来,停药后这部分HIV感知到危险期过去,又纷纷复苏,重新攻击T细胞。

        “密西西比病人”的治疗经过和HIV的隐藏与休眠启发了研究人员,如果能把HIV感染者和发病者体内潜伏和休眠的HIV吸引出来,仅靠药物就有可能治愈艾滋病。

        现在,美国加州旧金山格莱斯顿研究所的研究人员发现,一种被称为SMYD2的甲基转移酶是HIV潜伏和隐藏的关键因素,如果能抑制这种酶,就有可能激活潜伏在T细胞、骨髓等处的HIV。届时,如果同时使用SMYD2的抑制剂和抗逆转录病毒药物,就有可能彻底清除患者体内的HIV。针对这种方法的可行性,研究人员正在进行试验。

        延伸阅读

        “抗艾”可否人工改造T细胞

        有研究人员提出,是否可以用基因剪刀来改造HIV感染者和患者体内的T细胞,使其拥有CCR5-Δ32突变基因,来抗御HIV。具体方法是,把患者的T细胞提取出来,再用锌指核酸酶(一种基因剪刀)改造患者的T细胞基因,在生成CCR5-Δ32突变的CD4T细胞后,再回输到患者体内。

        现在,美国宾夕法尼亚大学的研究人员已经在对艾滋病病人尝试用这种方法。初步试验表明,在把改造后的T细胞回输患者体内后一周,CCR5-Δ32突变的CD4T细胞比例迅速上升。不过,在数周时间里,患者血液中这种经过改造的基因突变T细胞又会逐渐回落,因此,需要反复改造患者的T细胞并回输其体内。

        这说明,改造艾滋病病人体内T细胞的方式仍有其局限性。但至少人类正在走上多条“抗艾”之路,只是仍需长期的科学探索。

  • 这种病都是铜惹的祸

        任艳  郑素军

        铜是人体内一种重要的微量元素,我们每天都会通过食物摄取铜。人体内的铜经过代谢最终会排出体外,但当代谢过程出现问题时,便会导致疾病的发生。其中因铜诱发的一种典型疾病就是肝豆状核变性。

        基因出问题导致铜代谢紊乱

        在介绍肝豆状核变性这种病之前,先了解下铜在人体内的正常代谢过程。

        食物中的铜被人体摄入后,经过肠道吸收入血,再被运输到肝脏。95%的铜能够与肝脏合成的蛋白质结合形成铜蓝蛋白,铜蓝蛋白携带着铜穿梭于组织及血液中发挥作用。最终,人体内的大多数铜通过胆汁经肠道排出,微量的铜会通过尿液排泄。

        铜的整个代谢过程都在多个基因的调控下有条不紊地进行。但当其中一个叫做ATP7B的基因出现问题时,铜的代谢就会陷入混乱。

        ATP7B基因是生产铜的转运酶的指挥官,这个酶能帮助铜在细胞内移动,将铜运送到胆道排泄,调节体内铜的动态平衡。这个基因出了问题,生产出来的转运酶不合格,铜就不能正常转运和排泄,使体内各组织,特别是肝、脑、肾、角膜等有过多的铜积聚,导致组织损伤和病变,进而引发临床症状。

        角膜色素环是主要病征

        铜在人体内的代谢出了问题,肝豆状核变性就登场了。这种病是1912年由SamuelA.K.Wilson首先描述,所以该病又称为威尔逊病。2018年5月,国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》中,肝豆状核变性被收录其中。

        这种病的患病率一般在0.5/10万-3/10万,发病年龄多见于5岁至35岁,男性稍多于女性。70%的患者多以肝脏症状起病,可以表现为食欲减退、无力、肝区不适、腹水、消化道出血等。对于处于青春期的患者,因肝损害致体内激素代谢异常,内分泌紊乱,可出现青春期延迟、月经不调或闭经、男性乳房发育等症状。少数患者以神经症状起病,多表现为面部表情不自然、发音不清、行动迟缓、肢体不自主的颤动等。

        同时,角膜色素环是本病的重要体征,出现率达95%以上。患者的角膜和巩膜交界处可见绿褐色或金褐色的色素环,医学上称之为K-F环,这是过多的铜沉积在角膜的表现。

        当发现自己有上述症状时,应立即前往医院。医生会通过对人体内的铜蓝蛋白、血铜、尿铜以及基因等检查做出疾病诊断。

        直系亲属发病自己也要筛查

        既然身体不能对铜进行正常代谢,为了能够保证体内的铜不“超载”,就要减少铜的来源,增加铜的去路。

        在治疗上,患者要低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出。对于坚果类、豌豆、玉米、巧克力、贝壳类、动物的肝脏及血制品等富含铜的食物要尽量避免,可以适当多吃高氨基酸及高蛋白的食物促进铜的排泄。

        目前,临床上主要应用的药物是驱铜药物,青霉胺作为首选药物已经应用于临床40余年。由于该药起效慢,患者需要耐心等待药物发挥疗效。其它的驱铜药物还有三乙基四胺、二巯基丁二酸钠等。患者在用药前要做好终身服药的思想准备,不要过于担心药物的副作用,因为治疗的风险远低于放弃治疗造成的后果。

        考虑到此病为遗传性疾病,患者的兄弟姐妹也要进行疾病筛查,以便早诊断,早治疗。基因突变引发的疾病或许不能避免,但是正规、科学的治疗是能够控制疾病进展的。

        (作者单位:北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心)

  • 睡眠呼吸暂停或关联阿尔茨海默病风险

        黄敏

        美国梅奥诊所的一项研究显示,如果枕边人发现你睡眠呼吸暂停,那么你大脑中阿尔茨海默病生物标记物水平可能较高。

        研究人员招募288名年满65岁、没有认知损伤的志愿者,向他们的伴侣了解志愿者是否有睡眠呼吸暂停情况。结果显示,43名志愿者的伴侣注意到另一半睡眠中出现呼吸暂停。研究牵头人迪戈·Z·卡瓦略称,人在睡眠中偶尔出现呼吸暂停属于正常情况,通常一小时少于5次;如果出现的次数多,意味着可能患有阻塞性睡眠呼吸暂停,枕边人也比较容易注意到这种情况。

        研究人员用正电子成像术扫描志愿者大脑,结果显示,计入年龄、性别、受教育程度、心血管疾病风险等相关因素后,被伴侣发现睡眠呼吸暂停的志愿者大脑颞叶内嗅皮层的Tau蛋白含量比常人平均高4.5%。先前有研究指出,阿尔茨海默病患者脑内会出现两种病理变化,其中之一就是Tau蛋白含量高。

        卡瓦略说,这项研究显示,可能是睡眠呼吸暂停导致Tau蛋白集聚,但也可能是Tau蛋白含量高令人容易出现睡眠呼吸暂停,“因而需要进一步研究,回答这个鸡和蛋的问题”。研究人员将在5月召开的美国神经病学学会第71届年会上发布这一结果。

  • 无糖饮料未必无害 女性常喝可能中风

        美国耶希瓦大学爱因斯坦医学院的一项研究显示,常喝无糖饮料的绝经女性中风风险较高。

        所谓无糖饮料,是以人工甜味剂代替蔗糖的饮料。研究人员对8.17万名中老年女性进行了为期三年的评估,要求她们报告先前三个月饮用无糖饮料的数量。计入年龄、高血压、吸烟等中风风险因素后,研究人员发现,与平均每周饮用无糖饮料少于一次或完全不喝的女性相比,每天饮用两三瓶无糖饮料的女性中风风险高23%,脑血栓引起缺血性中风风险高31%,罹患心脏病风险高29%,全因死亡风险高16%。该研究结果由最新一期美国心脏病协会期刊《中风》刊载。

        爱因斯坦医学院研究人员称,不少人,尤其是一些超重或肥胖者,认为饮用无糖饮料可降低饮食热量,不过“我们的研究和其他一些观察性研究显示,人工甜味剂饮料并非无害,多喝关联中风和心脏病风险增加”。由于这项研究仅限于绝经女性,结果或许不能推广至年轻女性或男性。另外,这项研究仅显示多喝无糖饮料与中风风险增加有关联,不能证明两者是因果关系。

  • 精子越“老”越健康?

        王鑫方

        英国和瑞典研究人员研究鱼的生殖状况后发现,与卵细胞结合前生存时间较长的精子繁殖出的后代更健康。他们认为,这一发现对人类辅助生殖技术可能有重大意义。

        英国东英吉利大学和瑞典乌普萨拉大学研究人员以斑马鱼为研究对象,把雄性一次射出精液中的精子分为两组,一组精子已经存活较长时间,另一组较短。研究人员将这些精子分别与同一雌性一次排出的卵细胞结合,使之受精,待小鱼孵化后培育至成年。他们耗费两年观测这些小鱼及其后代寿命和健康状况后发现,与受精前生存时间较短的精子相比,生存时间较长的精子繁殖的后代更健康,衰老速度更慢。

        研究人员在由《进化通讯》期刊刊载的文章中写道,研究结果“令人吃惊,显示有必要理解精子不同可能影响后代健康及其背后原因”。研究牵头人、东英吉利大学生物学学院博士西莫内·伊姆勒称,该研究结果对进化生物学有重大意义,可能应用于牲畜养殖和人类辅助生殖技术。

        本版供图/视觉中国